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El Consulado en Guayaquil es una de nuestras oficinas diplomáticas más antiguas en América Latina y la institución más antigua en Guayaquil. Esto es un testimonio de nuestro compromiso de trabajar con nuestros amigos y socios en Ecuador. Estados Unidos y Gran Colombia (de la cual Ecuador formaba parte en ese momento) establecieron lazos formales por primera vez en 1824 a través del Tratado de Paz, Amistad, Navegación y Comercio, que permitió a cada país nombrar cónsules y vicecónsules en los puertos de cada uno. Nuestro primer Cónsul en Guayaquil fue William Wheelwright, capitán de barco y supercargo que manejaba el cargamento comercial del propietario, vendía y compraba mercadería en los puertos y recibía los bienes para ser transportados en el viaje de regreso. Wheelwright fue Cónsul desde 1825-1829. Posteriormente, desempeñó un papel fundamental en el desarrollo del transporte por vapor y tren en Chile y otras partes de América del Sur.
En los años posteriores de relaciones diplomáticas ininterrumpidas, se han asignado 59 funcionarios diplomáticos para dirigir el Consulado en Guayaquil. Uno de los más notables fue el dibujante político de fama mundial, Thomas Nast. Conocido como el padre de las caricaturas políticas modernas, Nast creó la versión moderna de Santa Claus y popularizó las imágenes del Tío Sam (personificación masculina del gobierno federal de los EE. UU.), Columbia (personificación femenina de los valores estadounidenses) y el burro del partido demócrata.

Gracias al apoyo del Cónsul Horatio N. Beach, el Departamento de Estado de los Estados Unidos ascendió al Consulado a Consulado General en 1884. Es el único Consulado de los Estados Unidos en el hemisferio occidental fuera de México, Brasil y Canadá. El Consulado General en Guayaquil brinda servicios consulares a estadounidenses y ecuatorianos que viven en Guayas, Manabí, Los Ríos y Santa Elena a lo largo de la costa; Provincias de El Oro y Loja limítrofes con Perú; las provincias del altiplano sur de Cañar y Azuay; la provincia amazónica de Zamora Chinchipe; y las Islas Galápagos.